Impfung gegen schwarzen Hautkrebs

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Schwarzer Hautkrebs: Impfung mit Erfolg

Schwarzer Hautkrebs ist äußerst gefährlich, weil er – anders als andere Hautkrebsarten – nicht nur schnell wächst, sondern auch früh in andere Organe streut. Wissenschaftler der Hautklinik haben einen neuen Therapieansatz gegen das metastasierte maligne Melanom erfolgreich getestet: die Impfung mit dendritischen Zellen. Eine Langzeitstudie hat ihre Wirksamkeit bestätigt.

Er ist eine der häufigsten und gefährlichsten Krebsarten: Jedes Jahr erkranken in Deutschland über 20.000 Menschen an schwarzem Hautkrebs – Tendenz steigend. Das Tückische: Der Krebs ist äußerst aggressiv, streut schnell und bildet früh Metastasen in anderen Organen – etwa in der Lunge, in der Leber, im Gehirn und in den Knochen. Entdecken Ärzte den schwarzen Hautkrebs rechtzeitig, stehen die Heilungschancen gut, auch dank neuer Behandlungen wie der Immuntherapie. Chemotherapie und Bestrahlung stoßen beim metastasierten Melanom an ihre Grenzen. Neue Verfahren wie die Immuntherapie gelten hingegen seit einiger Zeit als erfolgversprechend. Vor allem die sogenannten Checkpoint-Inhibitoren, die aktivierte Immunantworten verstärken und damit gezielte Abwehrmechanismen des Körpers gegen Krebszellen potenzieren, ermöglichen heute Überlebenschancen, wie sie vor wenigen Jahren noch undenkbar waren.

Immunzellen werden aktiviert

Aber: Die Checkpoint-Blockade-Immuntherapie hat sehr starke Nebenwirkungen. Sie reichen von Hautausschlägen über schwere Organentzündungen bis hin zu lebensbedrohlichen Darmperforationen und Entzündungen im Herz oder im Gehirn. Die Alternative sind dendritische Zellen. Im Zuge einer 2002 gestarteten klinischen Langzeitstudie haben Wissenschaftler der Erlanger Hautklinik nachgewiesen, dass eine Impfung mit dendritischen Zellen bestimmte Immunzellen aktiviert: die T-Lymphozyten. Diese scharf gemachten T-Killerzellen bekämpfen nicht nur eingedrungene Mikroben, sie spüren auch Krebszellen auf und greifen sie an.

Diese Forschungsergebnisse des Teams um Prof. Dr. med. univ. Gerold Schuler, Direktor der Hautklinik und Initiator der Studie, sind 2017 im renommierten Journal of Clinical Investigation veröffentlicht worden.

Weniger Nebenwirkungen

"Die dendritischen Zellen präsentieren Erkennungsfragmente von Mikroben, aber eben auch von Tumorzellen auf ihrer Oberfläche", erklärt Prof. Schuler den Mechanismus. "Diese Antigene werden von den Rezeptoren der T-Killerzellen erkannt. Dann vermehren sich die aktivierten T-Killerzellen massiv, schwärmen über den Blutstrom aus und spüren ihre Feinde auf – also diejenigen Zellen, die durch Mikroben oder durch bösartige Veränderungen geschädigt wurden. Zusätzlich zu dieser Antigenpräsentation ist ein Reifungssignal erforderlich, um die T-Killerzellen zu aktivieren. Mikroben senden dieses Signal normalerweise aus, Tumorzellen hingegen nur unzureichend. Das ist eine Erklärung dafür, dass der Körper Infektionen im Regelfall beherrscht, Tumorerkrankungen hingegen nicht."

Dendritische Zellen als Impfstoff

Die Ärzte und Forscher um PD Dr. med. univ. Beatrice Schuler-Thurner, Leiterin der Experimentellen Immuntherapie und des GMPLabors (Good Manufacturing Practice) der Erlanger Hautklinik, nutzten diese Erkenntnis: Aus dem Blut von 53 Melanompatienten, deren Hautkrebs schon weit fortgeschritten war und Metastasen gebildet hatte, produzierten die Mediziner größere Mengen dendritischer Zellen und markierten sie mit speziellen Erkennungsmerkmalen. "Wir haben vorgereifte dendritische Zellen gezüchtet und sie mit zehn tumorspezifischen Antigenen beladen. So wollten wir im Patienten T-Killerzellen generieren, die den Tumor erkennen", erklärt Beatrice Schuler-Thurner.

Über einen Zeitraum von zwei Jahren impften die Wissenschaftler die Melanompatienten zehnmal mit jeweils rund 72 Millionen dendritischen Zellen. Schlug die Krebsimpfung an, führten die Dermatologen diese in sechsmonatigen Abständen fort. Die Ergebnisse stimmen die Mediziner optimistisch: Von den 53 geimpften Patienten mit metastasiertem Melanom lebten zwölf Jahre später immer noch 19 Patienten. "Das ist eine absolut ungewöhnliche Zahl, wenn man bedenkt, dass die zu erwartende Überlebensrate nach zehn Jahren eigentlich bei unter fünf Prozent liegt", sagt Beatrice Schuler-Thurner.

Die tatsächliche Überlebensrate entspricht der einer Therapie mit dem Checkpoint-Inhibitor Ipilimumab, der seit 2011 zugelassen ist. Allerdings zeigten die mit dendritischen Zellen behandelten Krebspatienten deutlich weniger Nebenwirkungen: Sie beschränkten sich überwiegend auf Hautreaktionen. Verschiedene immunologische Parameter assoziierten die Erlanger Forscher mit einem guten Ansprechen der Patienten auf den Impfstoff: zum Beispiel, dass sich vermehrt spezielle weiße Blutkörperchen bildeten oder dass die Haut an der Injektionsstelle stark anschwoll. "Die Strategie, dendritische Zellen mit vielen Tumorantigenen über einen langen Zeitraum zu injizieren, haben wir weltweit erstmals angewandt", sagt PD Schuler- Thurner. "Das war aus unserer Sicht ausschlaggebend für den klinischen Erfolg." An diesem arbeiten sie und Gerold Schuler seit Jahrzehnten.

Wirksame Verfahren kombinieren

Prof. Schuler führt in Erlangen die Arbeit des Nobelpreisträgers Ralph Steinman fort, Entdecker der dendritischen Zellen und ihrer Rolle in der adaptiven Immunität. Im Januar 1973 reichte Ralph Steinman beim Journal of Experimental Medicine die Publikation ein, in der er "seine" dendritischen Zellen beschrieb – eine Entdeckung, die jahrelang verkannt wurde. "Die meisten glaubten, dass solche Zellen entweder gar nicht existierten oder nicht besonders wichtig wären", sagt Gerold Schuler. Er begleitete den Weg des kanadischen Immunologen, der 2011 posthum den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin bekam, ab 1982.

Es sollte knapp 20 Jahre dauern, bis sich Ralph Steinmans Idee durchsetzte und sie weltweit anerkannt wurde. Von seinem Mentor und Freund bestärkt, war es Prof. Schuler, dem es schließlich gelang, dendritische Zellen zu züchten. 1997 nahm auch Beatrice Schuler-Thurner die Herausforderung an, die Impfung gegen Krebs in die Klinik umzusetzen. Zunächst baute sie das GMP-Labor auf dem Kussmaul-Forschungscampus in Erlangen auf: ein Reinraum, in dem nach höchsten Sicherheits- und Qualitätsstandards gearbeitet wird.

Personalisierter Impfstoff

Nun ist es das Ziel der Erlanger Forscher, die Vorteile der unterschiedlichen immunologischen Therapieverfahren miteinander zu verbinden. Prof. Schuler betont: "Die Kombination unseres Impfansatzes mit Blockade-Antikörpern soll dazu führen, dass erstens tumorspezifische T-Zellen erzeugt werden, und zweitens zugleich das Einbremsen dieser T-Zellen verhindert wird. Wir sind optimistisch, dass wir dank dieser Kombination bisher erzielte Ergebnisse in den kommenden Jahren noch steigern können." Zum anderen haben die Wissenschaftler mittlerweile die Methoden der Antigenbeladung verfeinert: Sie verwenden die Ribonukleinsäure (RNA) – ein Biomolekül mit Erbinformationen – aus den jeweiligen Tumorzellen des Patienten als Antigenquelle.

So lässt sich ein hundertprozentig personalisierter Impfstoff herstellen. Damit können die Erlanger Hautkrebsexperten nun prinzipiell jeden Tumor behandeln. "Wir testen diesen Ansatz momentan in einer Studie, an der neun deutsche Universitätskliniken beteiligt sind", sagt Gerold Schuler. Diese aufwendige Untersuchung, die von der Deutschen Krebshilfe finanziert wird, schließt 200 Patienten mit einem Aderhautmelanom des Auges ein: Wahrscheinlich können dendritische Zellen auch bei dieser Krebsart verhindern oder wenigstens verzögern, dass das Melanom streut. Und auch bei Nierenzell- und Prostatakarzinomen und sogar bei Hirntumoren gibt es dank der Krebsimpfung weltweit erste Erfolge.

Quelle: Jahresbericht 2017 des Uni-Klinikums Erlangen

 
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