Gallensteine

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Ins Netz gegangen

Das Problem ist hausgemacht. Obwohl Gallensteine zu den zehn häufigsten Gründen für einen Krankenhausaufenthalt gehören, war bisher nicht bekannt, wie aus kleinsten Kristallen große Gebilde entstehen. Erlanger Forscher haben das Geheimnis nun gelüftet: Immunzellen des eigenen Körpers bringen den Stein sprichwörtlich ins Rollen.

Querschnitte und dreidimensionale Aufnahmen von verschiedenen Gallensteinen.
Menschliche Gallensteine sind mit Zwiebeln vergleichbar: Sie weisen mehrere Schalen auf. Um sie untersuchen zu können, schnitten die Forscher die Steine in Scheiben und stellten sie mithilfe von Mikro-Computertomografie dreidimensional dar. Foto: Martin Herrmann/Uni-Klinikum Erlangen

Sie schimmern in ganz unterschiedlichen Farben, können so schön sein – aber auch so schmerzhaft: Gallensteine. Die Koliken, die sie mitunter auslösen, werden als Höllenqualen beschrieben und mit Geburtsschmerzen verglichen. Dabei kommt es gar nicht so sehr auf die Größe der Steine an – von wenigen Millimetern bis hin zu mehreren Zentimetern –, sondern auf den Ort, an dem sie sich befinden. „In Deutschland haben schätzungsweise sechs Millionen Menschen einen oder sogar mehrere Gallensteine“, erläutert Prof. Dr. Martin Herrmann. „Nur bei etwa 25 Prozent der Betroffenen treten irgendwann Symptome auf – dann aber heftig. Meistens verstopft bei ihnen ein Stein den Gallengang, was dazu führt, dass die Gallenflüssigkeit nicht mehr fließen kann.“ Der Naturwissenschaftler, der in der Medizinischen Klinik 3 – Rheumatologie und Immunologie eine Arbeitsgruppe leitet, ist eigentlich gar kein Experte für Gallensteine; seine Forschungsschwerpunkte sind die Autoimmunität und die zelluläre Immunologie. Die Gallensteine gingen ihm und seinem Team eher zufällig ins Netz.

 

Wir hatten in einem anderen Forschungsprojekt etwas entdeckt, das wir genauer betrachten wollten. -- Prof. Dr. Martin Herrmann, Arbeitsgruppenleiter der Medizin 3

 

Forschung in der Nische

Nahaufnahme von zwei grau-grünen Gallensteinen auf einer Hand, die einen blauen OP-Handschuh trägt.
Wider Erwarten sind Gallensteine weich. „Sie fühlen sich an wie harte Butter und lassen sich mit den Fingern zerdrücken“, beschreibt Prof. Herrmann die Haptik. Foto: Michael Rabenstein/Uni-Klinikum Erlangen

Dass an der Entstehung von Gallensteinen Kristalle beteiligt sind, war bekannt. „Wie allerdings aus einem mikroskopisch kleinen Kristall ein ganzer Stein wird – dieses Rätsel hatte die Wissenschaft bisher noch nicht gelöst. Aber aus dieser Richtung kamen wir ja gar nicht“, berichtet Prof. Herrmann schmunzelnd. „Wir hatten in einem anderen Forschungsprojekt etwas entdeckt, das wir genauer betrachten wollten. Dafür suchten wir uns sozusagen eine Nische, entschieden uns für die Gallensteine und waren dann selbst überrascht, dass wir damit deren Geheimnis lüfteten.“

Aber von vorn: Was ist überhaupt die Galle und wofür benötigen wir sie? Die zähe Körperflüssigkeit wird in der Leber auf Vorrat produziert und fließt über einen Gallengang in die Gallenblase, wo sie zwischengespeichert wird. Es handelt sich um eine perfekte Komposition aus Wasser, Gallensäuren und -salzen sowie weiteren Komponenten wie Lezithin, Cholesterin und Bilirubin. Nach dem Essen wird die Galle über einen weiteren Gallengang in den Zwölffingerdarm ausgeschüttet, wo sie auf den Speisebrei trifft und eine maßgebliche Rolle bei der Fettverdauung einnimmt. „Bei etwa 20 Prozent aller Menschen ist die Komposition allerdings nicht ganz so perfekt und es bilden sich mikroskopisch kleine Kristalle“, erklärt Martin Herrmann. „Das ist nicht weiter schlimm, die passieren in der Regel gemeinsam mit der Galle den Verdauungstrakt und werden ausgeschieden.“ Wäre da nicht das Immunsystem ...

Von der Gicht zur Galle

Ähnliche Kristalle, nämlich Harnsäurekristalle, hatten die Wissenschaftler um Prof. Herrmann bei besagtem Forschungsprojekt unter ihrem Mikroskop liegen. „Eigentlich beschäftigten wir uns mit der Gicht und gingen einer anderen Frage nach“, erinnert sich der Arbeitsgruppenleiter. „Dann entdeckten wir allerdings diese Netze im Gewebe und wu-derten uns.“ Die Netze sind der Wissenschaft schon lange bekannt: Sie stammen von neutrophilen Granulozyten, spezialisierten weißen Blutkörperchen. Diese gehören zum Immunsystem und kämpfen an vorderster Front gegen gefährliche Eindringlinge, z. B. Bakterien und Viren. „Wie wir jetzt wissen, stufen die neutrophilen Granulozyten leider auch vom Körper selbst gebildete Kristalle als Bedrohung ein. Beim Versuch, diese aufzunehmen, sterben Blutkörperchen und stülpen ihre Erbsubstanz wie ein Netz über die Kristalle“, erläutert PD Dr. Luis Munoz, der inzwischen eine eigene Junior-Arbeitsgruppe zur genaueren Erforschung der NETs leitet.

 

NETs -- im Englischen werden diese Netze passend als NETs bezeichnet: Neutrophil Extracellular Traps.

 

Lässt sich von den Harnsäurekristallen etwa auf die Kristalle in der Galle schließen? „Als wir nun Gallensteine mithilfe modernster Methoden eingehend untersuchten, machten wir die sehr überraschende Entdeckung, dass auch sie von unzähligen neutrophilen Granulozyten übersät sind. Offensichtlich ist es so, dass sie Kristalle in der Galle fälsch-licherweise als Krankheitserreger identifizie-ren und sozusagen ihre Netze auswerfen.“ In der zähen Flüssigkeit verklumpen diese Kristalle dann immer mehr und mit der Zeit entstehen Steine, die erstaunliche Ausmaße annehmen können. Da sich die Gallenblase mehrmals täglich durch Kontraktion ihrer Wandmuskulatur entleert und so ständig in Bewegung ist, sind die Steine rund. Welche Farbe sie annehmen, hängt davon ab, welche Kristalle verklumpen: Cholesterin färbt beispielsweise gelblich, Bilirubin bräunlich.

 

Druckschmerz im rechten Oberbauch, allgemeine Krankheitssymptome, Gelbsucht, bräunlich verfärbter Urin, entfärbter/heller Stuhl, erhöhte Leberwerte: Gallensteine können neben heftigen Koliken eine ganze Reihe weiterer Symptome auslösen, die Betroffene von einem Arzt abklären lassen sollten.

 

Unkonventionelle Wege

Portraitaufnahme Professor Martin Herrmann
Die Bildung von Gallensteinen ist von unterschiedlichen Faktoren abhängig: genetischer Prädisposition, Infektionen, Alkoholmissbrauch etc. Frauen sind häufiger betroffen als Männer. „Trinken Sie genug!“, rät Martin Herrmann zur Prävention. Foto: Michael Rabenstein/Uni-Klinikum Erlangen

Um ihre Entdeckung zu verifizieren, intensivierte die Arbeitsgruppe der Medizin 3 ihre Forschung zu den Gallensteinen. Unter dem Dach des Deutschen Zentrums Immuntherapie am Uni-Klinikum Erlangen wurden sie von Kollegen aus der Medizinischen Klinik 1 – Gastroenterologie, Pneumologie und Endokrinologie unterstützt. Um möglichst viele unterschiedliche Gewebeproben untersuchen zu können, mussten sie teils unkonventionelle Wege gehen, die sie in OP-Säle, Museen und Schlachthöfe führten. Zum einen spendete die Viszeralchirurgie der Haßberg-Kliniken Gallenflüssigkeiten und Gallensteine von Menschen, die sich sowieso entsprechenden Operationen hatten unterziehen müssen; zum anderen erhielten die Wissenschaftler Material aus dem Berliner Medizinhistorischen Museum der Charité – wo Kuratorin Navena Widulin die wahrscheinlich weltweit größte Sammlung von Gallensteinen pflegt – sowie Gallenflüssigkeit von geschlachteten Schweinen.

 

Bis zu 80 ml Flüssigkeit kann die Gallenblase fassen. Täglich werden insgesamt etwa 500 ml in den Zwölffingerdarm ausgeschüttet.

 

Neue Therapie in Aussicht

Vier Gallensteine in dunkelgrau, weiß und hellgrau.
Vielfältig in Größe, Form und Farbe: Wie Gallensteine aussehen, hängt von mehreren Faktoren ab. Bei Patienten in Deutschland entfernen Operateure meist die helle Variante (2. v. r.), die sogenannten Cholesterinsteine. Foto: Michael Rabenstein/Uni-Klinikum Erlangen

Durch die Entdeckung der Erlanger Forscher ergeben sich neue, bisher ungeahnte Behandlungsmöglichkeiten für Betroffene. Bisher mussten Gallensteine in der Regel operativ entfernt werden; bei dem laparoskopischen Eingriff entnahmen die Ärzte in den meisten Fällen gleich die ganze Gallenblase (Cholezystektomie), um das Problem grundsätzlich zu beheben. Da bei diesem Vorgehen allerdings Kristalle in den Gallengängen verbleiben und später zu neuen Steinen verklumpen können, empfehlen Experten gerade stark betroffenen Patienten eine endoskopisch retrograde Cholangiopankreatikografie. Die ERCP hat den Vorteil, dass sie Diagnostik mit Therapie vereint und dass neben der Gallenblase auch die Gallengänge dargestellt und gegebenenfalls gleich von Steinen befreit werden können. Eine medikamentöse Behandlung war bisher nur möglich, wenn ausschließlich Cholesterinsteine vorlagen, die maximal fünf Millimeter groß waren.

 

5 x 8: Die Gallenblase ist etwa fünf Zentimeter breit und acht Zentimeter lang. Sie hat die Form einer Birne.

 

„Im Rahmen unserer intensiven Untersuchungen beobachteten wir, dass sich Gallensteine deutlich seltener oder sogar überhaupt nicht mehr bilden, wenn wir die Bildung der Netze pharmakologisch hemmen“, berichtet PD Munoz. Die Wissenschaftler haben auch schon interessante Ansatzpunkte, beispielsweise einen bekannten Betablocker, der seit vielen Jahren zur Behandlung von Bluthochdruck verwendet wird und genau diesen Effekt hat. „Dass wir diesen Prozess erkannt haben – nämlich, dass das körpereigene Immunsystem aktiv an der Bildung von Gallensteinen mitwirkt –, ist von großer Bedeutung“, betont Prof. Herrmann. „Wir gehen davon aus, dass sich unsere Erkenntnisse auf Nieren- und Speicheldrüsensteine übertragen lassen und dass somit auch für Patienten mit diesen Leiden Hoffnung auf neue, schonendere Behandlungsmöglichkeiten besteht.“

 

Quelle: Jahresbericht 2019 des Universitätsklinikums Erlangen, Barbara Mestel