CAR-T-Zellen

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Gezielt aktiviertes Immunsystem gegen Krebs

CAR-T-Zellen zirkulieren, erkennen und zerstören – bislang vor allem bestimmte Formen von Lymphdrüsen- und Blutkrebs. Die ersten Erfolge mit der noch jungen zellulären Immuntherapie sind vielversprechend.

Modell einer CAR-T-Zelle, da an eine Tumorzelle andockt.
Einsatztruppe gegen Krebszellen: T-Lymphozyten – bestimmte weiße Blutzellen – koordinieren die körpereigene Immunabwehr. Um auch besonders heimtückischen Krebs aufspüren zu können, werden die T-Zellen des Patienten im Labor mit dem künstlichen Antigenrezeptor „CAR“ ausgestattet. Dieser erkennt das Antigen CD19 auf der Oberfläche bösartiger Zellen. An dieses Tumor-Antigen dockt die CAR-T-Zelle an und zerstört so ihren Gegner. Grafik: Uni-Klinikum Erlangen

Der 28. Oktober 2019 war ein Montag, daran erinnert sich Herbert Schopper genau. Es war der Tag, an dem der heute 72-Jährige eine Infusion mit CAR-T-Zellen erhielt: ein extra für ihn hergestelltes Produkt, ein „lebendes“ Medikament mit Milliarden seiner eigenen Immunzellen – ausgerüstet für den Kampf gegen den Krebs. Die Diagnose – aggressiver Lymphdrüsenkrebs mit Befall des Magens – hatte Herbert Schopperschon im Jahr 2012 bekommen, kaum dass er in Rente gegangen war. „Damals habe ich plötzlich nachts unvorstellbar viel Blut erbrochen und wurde von einem Notarzt ins Krankenhaus gebracht“, berichtet der Patient. Es folgten mehrere Chemotherapien – erst alle drei, am Ende alle zwei Wochen – und immer wieder Bestrahlungen. Schließlich unterzog sich Herbert Schopper einer Hochdosis-Chemotherapie mit einer anschließenden autologen Stammzelltransplantation. Das heißt: Herbert Schoppers eigene Stammzellen sollten sein blutbildendes Knochenmark wieder aufbauen. Doch alle drei Jahre kam der Schrecken zurück – als Rezidiv im Blinddarm.

„Ich hatte irgendwann keine Kraft mehr für die Chemo und auch keine Hoffnung“, sagt Herbert Schopper. Ende 2019 empfahl ihm sein Onkologe, sich in der Medizinischen Klinik 5 – Hämatologie und Internistische Onkologie mit CAR-T-Zellen behandeln zu lassen. „Das war für mich – wie man so sagt – alternativlos. Wer eine Heilung anstrebt, muss dieser neuen Behandlung irgendwann zustimmen, finde ich. Sonst geht’s auf der Treppe nur noch bergab.“ Nachdem der Rentner alle Voraussetzungen für eine CAR-T-Zell-Therapie erfüllt hatte, entschied er sich für die neue Behandlung – und für die Treppe nach oben.

 

Bis zum Frühjahr 2020 wurden in Erlangen 15 Krebskranke mit CAR-T-Zellen behandelt – einer von ihnen war Herbert Schopper. Im Laufe des Jahres 2020 sollen deutlich mehr Patienten dazukommen.

 

„CAR-T-Zellen kommen zurzeit nur für Patienten mit bestimmten B-Zell-Lymphomen und B-Zell-Leukämien infrage, die schon mehrere Chemotherapien oder andere Behandlungen hinter sich haben, bei denen die Erkrankung aber immer wieder aufflackert und so die Überlebenschancen stark minimiert. Trotzdem sollten die Betroffenen in einem guten Allgemeinzustand sein. Der Kreislauf muss stabil sein, Herz und Nieren sollten normal funktionieren“, erklärt Prof. Dr. Andreas Mackensen, Direktor der Medizin 5, die komplexe Auswahl geeigneter Kandidaten. Das Alter ist allerdings nicht unbedingt ausschlaggebend: Die Patienten, die am Uni-Klinikum Erlangen bisher CAR-T-Zellen erhielten, waren zwischen 18 und 80 Jahre alt.

Ende des Versteckspiels

Zwei Mitarbeiter in weißen Ganzkörper-Anzügen stellen CAR-T-Zell-Präparate hinter einer Glasscheibe her.
Im GMP-Labor der Medizin 5 entstehen ausschließlich CAR-T-Zell-Produkte – für jeden Patienten individuell. Dank der Eigenherstellung kann viel früher mit der Therapie begonnen werden. Die Labormitarbeiter produzieren ab 2020 auch Präparate für andere deutsche Studienzentren. Foto: Knut Pflaumer

Manche Krebszellen tarnen sich so geschickt, dass sie für das Immunsystem unsichtbar sind. Die CAR-T-Zell-Therapie setzt dieses Versteckspiel außer Kraft: Sie hilft der körpereigenen Abwehr – den T-Lymphozyten bzw. T-Zellen –, den Krebs aufzuspüren. Dazu werden dem Patienten zunächst aus dem Blut eigene Abwehrzellen entnommen und mit einem bestimmten Gen ausgestattet. Jenes ist der Bauplan für ein Protein auf der Oberfläche der T-Zelle – den chimären Antigenrezeptor, kurz: CAR. Er ist die „Spezialbrille“, dank der die Körperabwehr bösartige Zellen erkennen und eine Immunreaktion gegen sie starten kann. Auf dem Markt gibt es momentan zwei kommerzielle CAR-T-Zell-Produkte. Eines davon erhielt auch Herbert Schopper. Zuvor bekam der Rentner aber noch eine vorbereitende Chemotherapie. „Diese eliminiert die körpereigenen Abwehrzellen und schafft Platz für die neuen Immunzellen, die wir dem Patienten einmalig per Infusion zuführen“, erklärt Prof. Mackensen.

Anders als bei anderen Krebsbehandlungen werden bei der CAR-T-Zell-Therapie die Immunzellen des Erkrankten außerhalb seines Körpers so verändert, dass sie Krebszellen angreifen. Und es gibt einen weiteren großen Unterschied zu herkömmlichen Therapien: Letztere wirken nur temporär – nämlich genau so lange, wie zum Beispiel ein Krebsmedikament im Körper bleibt. Mit Ende der Behandlung endet auch ihre Wirkung. Bei der CAR-T-Zell-Therapie ist das anders: Sie wirkt auch noch Jahre später. Die Zellen mit der Krebs-Spezialbrille patrouillieren also weiterhin als achtsame Wächter durch den Körper und ziehen gefährliche Passanten aus dem Verkehr. „Und das nach einer einzigen Infusion. Das ist schon revolutionär“, sagt Prof. Mackensen.

 

Eigene Herstellung spart Zeit

Eine Frau im grünen Hygieneanzug nimmt einen Beutel CAR-T-Zellen aus dem Kühlbehälter.
Die CAR-T-Zellen werden tiefgefroren gelagert und erst kurz vor der Infusion aufgetaut. Foto: Michael Rabenstein/Uni-Klinikum Erlangen

Die Aufbereitung von T- zu CAR-T-Zellen ist komplex und teuer. Kommerzielle Produkte werden bislang überwiegend in den USA hergestellt. Von der Entnahme der patienteneigenen T-Zellen über deren gentechnische Umprogrammierung im Labor der Herstellerfirma bis zur Rückgabe vergehen fünf bis sechs Wochen. „Aber nicht alle Patienten haben so viel Zeit“, merkt Prof. Mackensenan. „Es hat deshalb Vorteile, die Zellprodukte selbst herzustellen. Wir sind eines von derzeit zwei deutschen Uni-Klinika, die dafür eine Herstellungserlaubnis haben.“ Die individuellen Präparate entstehen im Hochreinraumlabor der Medizin 5 unter den Bedingungen der Good Manufacturing Practice, der guten Herstellungspraxis (kurz: GMP) – also unter strengsten Qualitätsrichtlinien. „Dank unserer Eigenherstellung verkürzen wir den Zeitraum von der Entnahme bis zur Infusion auf zwei Wochen. Gerade bei Patienten mit einer schnell fortschreitenden Erkrankung ist das lebensrettend“, erläutert Prof. Mackensen. Eigene Zellprodukte dürfen die Ärzte im Rahmen einer klinischen Studie, die im Frühjahr 2019 startete, auch solchen Erkrankten verabreichen, für die die verkäuflichen Therapeutika bislang nicht zugelassen sind. „So können wir in Einzelfällen zum Beispiel Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie, die älter sind als 25 Jahre, CAR-T-Zellen geben“, sagt Prof. Mackensen. „Das kommerzielle Produkt ist nämlich nur für junge Erwachsene bis zu dieser Altersgrenze vorgesehen.“

Dem Sturm standhalten

Nahaufnahme eines Infusions-Tropfs
Herbert Schopper fühlte sich nach seiner Infusion zunächst ziemlich energielos, dann bekam er eine leichte Lungenentzündung. „Aber wir haben ihn gut überwacht und medikamentös behandelt, sodass er sich von den Nebenwirkungen, die nicht ungewöhnlich sind, vollständig erholen konnte“, erklärt Prof. Mackensen. Foto: Michael Rabenstein/Uni-Klinikum Erlangen

Rund um die CAR-T-Zell-Therapie herrschen strenge Vorgaben. Wer die Behandlung anbietet – im Februar 2020 waren das deutschlandweit 27 Zentren –, muss unter anderem den schnellen Zugang zu einer Intensivstation gewährleisten und einen 24-Stunden-Oberarztdienst. Insbesondere zwei bis drei Wochen nach der Gabe der Zellen sind Nebenwirkungen möglich. So kann im Körper ein regelrechter Sturm von bestimmten Botenstoffen aufziehen. Dieses Zytokinfreisetzungssyndrom ist häufig; auch bei Herbert Schopper trat es auf. „In den ersten Tagen nach der Infusion war ich sehr schlapp. Mir war es sogar zu anstrengend, Wörter für die einfachsten Sätze zu finden“, berichtet er. Weil die Therapie auch das Nervensystem beeinflussen kann, werden alle CAR-T-Zell-Patienten genauestens von einem Neurologen beobachtet. „Die gute Nachricht ist: Wir beherrschen die Nebenwirkungen und sie bilden sich in der Regel alle wieder zurück“, versichert Prof. Mackensen. Die bisherigen Erfolge rechtfertigen laut dem Onkologen einen Therapieversuch. „Das Zwei-Jahres-Überleben bei Patienten wie Herrn Schopper mit einem Rückfall des aggressiven Lymphoms liegt ohne CAR-T-Zell-Therapie bei 17 Prozent – bei einem Ansprechen auf die CAR-T-Zellen bei 50 Prozent.“

Professor Mackensen im weißen Arztkittel sieht seinen Patienten Herrn Schopper an, der auf einem Behandlungsstuhl sitzt.
Prof. Mackensen (r.) über seinen Patienten: „Für ihn gab es keine Alternative mehr. Mit jedem Rezidiv ist der Krebs schwieriger zu behandeln. Herr Schopper hat von der CAR-T-Zell-Therapie extrem gut profitiert. Wir dürfen also in gewisser Weise euphorisch sein, auch wenn wir Langzeitdaten erst noch sammeln müssen.“ Foto: Michael Rabenstein/Uni-Klinikum Erlangen

Das Zwei-Jahres-Überleben bei Patienten mit einem Rückfall ihres aggressiven Lymphoms liegt ohne CAR-T-Zell-Therapie bei 17 Prozent – bei einem Ansprechen auf die CAR-T-Zellen bei 50 Prozent. – Prof. Dr. Andreas Mackensen, Direktor der Medizin 5

Prof. Mackensen rechnet damit, dass CAR-T-Zellen als Nächstes gegen das multiple Myelom, das heißt gegen Knochenmarkkrebs, zugelassen werden. Komplizierter sei es, die Therapie auf solide Tumoren zu übertragen – also auf feste, begrenzte Geschwüre, die sich in unterschiedlichen Organen bilden. Um hier Wege zu finden, plant die Medizin 5 noch 2020 zwei große Studien – zunächst für Patienten mit gynäkologischen Tumoren und mit Lungenkrebs. „Ich glaube nicht, dass es irgendwann keine Chemotherapie, keine Bestrahlung und keine OPs mehr geben wird“, erklärt der Experte. „Aber höchstwahrscheinlich können wir mit neuen Immuntherapien immer mehr Krebserkrankungen erfolgreicher und schonender behandeln.“

Herbert Schopper fühlt sich nach dem Auskurieren seiner anfänglichen Nebenwirkungen „prima“, wie er sagt. „Ich bin nicht mehr so geschlaucht und kraftlos wie während der ständigen Chemotherapien. Ich habe meine Entscheidung für die CAR-T-Zellen nicht bereut“, bestätigt der 72-Jährige. Seit Anfang 2020 nimmt er keinerlei Medikamente mehr.

 

Quelle: Jahresbericht 2019 des Uni-Klinikums Erlangen, Franziska Männel

 
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