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Uni-Klinikum, Medizinische Fakultät, Mikrobiologie

„Natürliches Engineering“ von Immunzellen für die Therapie von Infektionserkrankungen

Erlanger Mikrobiologe und Immunologe erhält 2,2 Mio. Euro Förderung für eine BMBF-Nachwuchsgruppe in der Infektionsforschung

Mikrobielle Resistenz ist zu einem der wichtigsten Gesundheitsprobleme weltweit geworden. Versuche, neue oder verbesserte antimikrobielle Chemotherapeutika zu entwickeln, waren bisher nur begrenzt erfolgreich. Die natürliche erworbene Immunität des Menschen gegenüber Krankheitserregern hat sich über Millionen von Jahren entwickelt. Entsprechend hat sich der therapeutische Transfer von natürlichen Immunzellen (sog. T-Zellen) zur Bekämpfung von Infektionskrankheiten in klinischen Studien als sicher und wirksam erwiesen, und zwar auch dann, wenn herkömmliche Medikamente versagen. Durch genetisches Engineering ist es heute möglich, T-Zelltherapeutika noch vielseitiger anwendbar zu machen, aber dies hat bisher zugleich tiefgreifende Veränderungen der Physiologie der Zellen zur Folge. Eine neue Nachwuchsgruppe – geleitet von Dr. Kilian Schober am Mikrobiologischen Institut – Klinische Mikrobiologie, Immunologie und Hygiene (Direktor: Prof. Dr. Christian Bogdan) des Universitätsklinikums Erlangen – hat nun zum Ziel, T-Zellen für die Therapie von Infektionserkrankungen so zu optimieren, dass dabei ihre natürliche Funktionalität weitgehend erhalten bleibt (Physiological Advanced Genetically Engineered T cells – AGEnTs). Durch die Kombination der Vorteile von physiologischer Immunität und Zell-Engineering sollen dadurch Therapien für Patientinnen und Patienten mit Infektionserkrankungen entwickelt werden, bei denen herkömmliche Medikamente nicht oder nicht mehr wirken können. Die Nachwuchsgruppe wird vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) mit 2,2 Millionen Euro über fünf Jahre gefördert.
Dr. Kilian Schober (r.) und Doktorand Philipp Hilgendorf, der durch die Else-Kröner-Fresenius-Stiftung gefördert wird, analysieren erste Forschungserkenntnisse. Foto: Dr. Kilian Schober/Uni-Klinikum Erlangen

„Zelluläre Therapien mit T-Zellen haben ein riesiges Potenzial. Zugleich gibt es seit Kurzem durch neue Genscheren wie CRISPR/Cas9 völlig neue Möglichkeiten des Zell-Engineerings. Bisher sind zelluläre Therapien durch den hohen Grad an Personalisierung kaum in der Breite anwendbar, und genau hier kann das Engineering einen wertvollen Beitrag leisten“, erläutert Dr. Schober. Wenn jedoch durch das Engineering die Physiologie der T-Zellen zu stark verändert wird, kann das ein Problem sein – sowohl im Hinblick auf die Sicherheit als auch auf die Wirksamkeit der Therapie. Mit der Nachwuchsgruppe sollen nun Verfahren entwickelt werden, die eine genetische Veränderung der T-Lymphozyten erlauben, ohne dass dabei die physiologischen Eigenschaften der Zellen beeinträchtigt werden oder gar verloren gehen.

Natürliches Engineering

Die Nachwuchsgruppe wird dafür T-Zellen mittels CRISPR/Cas9 verändern. Diese Genschere erlaubt es, sehr präzise und zugleich aber einfach definierte Gene in Zellen auszuschalten oder einzubringen. In der Vergangenheit konnte Dr. Schober zeigen, dass so zum Beispiel der Rezeptor, mit dem T-Zellen ihr Zielantigen erkennen (der T-Zell-Rezeptor, TZR) gezielt ausgetauscht werden kann. „Die Präzision dieser neuen Werkzeuge hilft uns, einen TZR nicht irgendwo in der Zelle, sozusagen blind einzubringen, sondern ganz gezielt Veränderungen vorzunehmen. Dabei gibt es weniger ‚Kollateralschäden‘ als bei herkömmlichen Engineering-Methoden. Und das wollen wir nutzen, um neue Therapien zu entwickeln“, so der Mikrobiologe.

Gerade bei Infektionen handelt es sich nicht immer um lebensbedrohliche Erkrankungen. Hier ist eine hohe Sicherheit von Therapien besonders wichtig. „Außerdem erwarten wir von Medikamenten, dass sie vorhersagbar funktionieren. Wenn zelluläre Therapien dieses Ziel erreichen sollen, müssen sie standardisiert und präzise hergestellt werden können“, erklärt Dr. Schober weiter.

Mögliche Anwendung bei Infektionen

T-Zell-Therapien sind im Bereich der Infektionserkrankungen bisher besonders erfolgreich zur Bekämpfung von Infektionen mit Herpesviridae eingesetzt worden. Dazu gehören das Zytomegalie-Virus (ZMV) oder das Epstein-Barr-Virus (EBV). Besonders bei immunsupprimierten Patientinnen und Patienten stellen diese Erreger eine tödliche Bedrohung dar. „Ein Engineering von T-Zellen, die gegen ZMV oder EBV gerichtet sind, ist vor allem deshalb besonders sinnvoll, weil hier bereits über viele Jahre die besten klinischen Erfahrungen mit dem Einsatz von natürlichen T-Zellen gesammelt werden konnten. Wenn es uns gelingt, T-Zellen so zu verändern, dass sie genauso wirksam und sicher bei diesen Infektionen eingesetzt werden können wie natürliche T-Zellen, wäre das ein wichtiger Schritt“, erläutert Kilian Schober. Langfristig sollen mit dieser Form der Therapie auch andere Infektionserkrankungen behandelt werden, bei denen die Erreger Resistenzen gegen herkömmliche Medikamente entwickelt haben und deshalb nur schwer zu bekämpfen sind.

BMBF-Nachwuchsgruppen in der Infektionsforschung

Das BMBF fördert in einer ersten Förderperiode 13 Nachwuchsgruppen in der Infektionsforschung. Ziel der Förderung ist es, die Entwicklung von neuen Strategien zur Prävention und Therapie von Infektionskrankheiten zu unterstützen.

Weitere Informationen über die BMBF-Nachwuchsgruppen in der Infektionsforschung:

www.gesundheitsforschung-bmbf.de/de/nachwuchsgruppen-in-der-infektionsforschung-12245.php

Weitere Informationen:

Dr. Kilian Schober
Telefon: 09131 85-22644
E-Mail: kilian.schoberatuk-erlangen.de